21. Bolehkah saya meminta metode pengujian untuk tingkat kontaminasi dan tahan panas (nilai D) mikroorganisme sebelum sterilisasi?
Jawaban: tingkat kontaminasi mikroba biasanya dicegat oleh filtrasi membran, dan kemudian ditransfer ke permukaan media padat, dikultur dan dihitung. Volume filtrasi dan jumlah intersepsi mikroorganisme harus dibayar untuk memastikan tingkat deteksi yang cukup (filtrasi yeild yang cukup) dan countability (terlalu banyak mikroorganisme yang dicegat untuk dihitung).
22. Bagaimana cara menghitung jumlah inokulasi sesuai dengan nilai D?
Ni adalah inokulasi jumlah spora thermotolerant dengan indikator biologis; Tidak ada batasan mikroorganisme yang terkontaminasi sebelum sterilisasi; Do adalah nilai D maksimum yang diijinkan dari mikroorganisme yang terkontaminasi; Di adalah nilai D dari spora thermotolerant bio-indikator.
23. Untuk produk yang disterilkan akhir dengan metode probabilitas residu, jika mikroorganisme dari setiap batch dibatasi sebelum sterilisasi, dan waktu pengujian batas adalah 72 jam, sedangkan siklus produksi berkelanjutan yang sebenarnya jauh lebih pendek dari 72 jam, hasil pengujian hanya mengacu pada tingkat jaminan aseptik dari produk yang disterilkan?
Jawaban: Jelas bahwa hasil pengujian kandungan mikroorganisme sebelum sterilisasi tertinggal jauh di belakang proses produksi dan tidak dimaksudkan untuk kontrol antara batch produk saat ini.
Pentingnya inspeksi: pertama, untuk mengevaluasi tingkat jaminan aseptik dari batch produk ini; kedua, setelah mengumpulkan data kandungan mikroba selama banyak batch sebelum sterilisasi untuk waktu yang lama, status kontaminasi mikroba dari setiap proses sistem produksi sebelum sterilisasi dapat dievaluasi sepenuhnya, sehingga dapat menunjukkan apakah sistem produksi dapat secara efektif mengendalikan kontaminasi mikroba pada tingkat yang baik dan apakah perlu ditingkatkan.
24. Bolehkah saya menanyakan metode mempelajari spesies dan jumlah mikroorganisme? Peralatan yang dibutuhkan? Jika metode probabilitas residual diadopsi, apakah perlu untuk menentukan tingkat mikroorganisme dalam proses produksi, dan berapa biaya yang akan ditingkatkan jika diperkenalkan? Sebagai produsen infus besar, haruskah laboratorium mikrobiologi khusus didirikan untuk mendeteksi tingkat kontaminasi mikroba sebelum sterilisasi dengan metode probabilitas residu?
Jawaban: Tingkat kontaminasi mikroba - yaitu, kuantitas dapat diperiksa sesuai dengan metode uji batas mikroba di Farmakope; spesies mikroorganisme dapat diidentifikasi secara bergantian dari aspek-aspek berikut:
1) Amati morfologi koloni melalui mata telanjang;
2) Morfologi mikroskop dan kemampuan bergerak;
3) Tes biokimia umum: noda gram atau tes KOH 3%;
4) Identifikasi biokimia (yaitu tes API) untuk mengidentifikasi spesies
Saat menggunakan metode probabilitas residu, tingkat kontaminasi mikroba produk sebelum sterilisasi harus dideteksi, termasuk uji mendidih bakteri yang terkontaminasi (misalnya 100 ° C, 15 menit) dan jumlah mikroba.
Laboratorium mikrobiologis sangat penting untuk produsen injeksi, dan fungsi dasarnya harus mencakup uji batas mikroba bahan baku dan tambahan, uji kontaminasi mikroba sebelum sterilisasi, uji aseptik produk, uji endotoksin bakteri, inspeksi dinamis lingkungan produksi (jumlah partikel udara, bakteri mengambang dan bakteri pengendapan). Laboratorium yang memenuhi syarat juga dapat melakukan pekerjaan berikut: identifikasi mikroorganisme (disarankan agar laboratorium pusat kelompok melakukan identifikasi API), kalibrasi indikator biologis (yaitu, penentuan nilai D, disarankan agar laboratorium pusat kelompok perusahaan melakukan pekerjaan ini).
25. Apakah perlu memverifikasi proses sterilisasi untuk metode sterilisasi berlebihan? Apa perbedaan antara proses penelitian dan pengembangan produk dan verifikasi dalam produksi aktual metode probabilitas residual?
Jawaban: tentu saja, verifikasi diperlukan. Pasal 83 Lampiran CGMP UE: semua proses sterilisasi harus diverifikasi. Metode probabilitas residual adalah desain proses sterilisasi, yang dengan sendirinya perlu diverifikasi dan dikonfirmasi.
26. Apakah metode pembunuhan berlebihan yakin bahwa tidak perlu tes tantangan mikroba?
Jawaban: Konotasi metode pembunuhan berlebihan adalah bahwa jumlah mikroorganisme dalam produk berkurang 12 logaritma, dan uji tantangan mikroba adalah untuk membuktikan bahwa probabilitas residu mikroorganisme tidak lebih dari 10-6, sehingga metode pembunuhan berlebihan tidak dapat melakukan tes tantangan mikroba.
27. Apakah produk yang disterilkan akhir tunduk pada verifikasi peralatan terpisah untuk setiap varietas yang diajukan untuk pendaftaran? Apakah mungkin untuk memverifikasi peralatan hanya sekali dan varietas lain dapat digunakan secara umum? Dapatkah data verifikasi peralatan tidak dilampirkan ke berbagai data verifikasi, tetapi hanya untuk referensi arsip?
Jawaban: Produk sterilisasi akhir tidak perlu diverifikasi secara terpisah untuk setiap varietas yang diajukan untuk pendaftaran. Jika varietas terdaftar mengadopsi kondisi sterilisasi yang sama atau lebih rendah, verifikasi peralatan dalam kondisi sterilisasi suhu yang lebih tinggi hanya dapat dilakukan; data verifikasi peralatan untuk kondisi sterilisasi varietas juga harus dilampirkan ke data verifikasi varietas.
28. Dapatkah proses sterilisasi bentuk dosis non-larutan, injeksi semi-padat atau bubuk menghitung nilai yang mirip dengan F0? Bisakah Anda menghitung SAL? Apa ketentuan spesifiknya?
Jawaban: Tidak bisa, tapi bisa menghitung SAL. Lihat pohon pengambilan keputusan pemilihan proses sterilisasi UE.
29. Mengenai pengujian pengisian media kultur, apakah itu diverifikasi untuk lini produksi atau untuk produk yang dinyatakan (setiap produk harus diisi dalam tiga batch untuk verifikasi), bolehkah saya bertanya?
(1) Dapatkah verifikasi lini produksi menggantikan uji pengisian produk yang dinyatakan (varietas serupa)?
(2) Media seperti apa yang Anda inginkan, thioglycolate dan modified Martin?
(3) Apakah tiga batch tes pengisian diperlukan untuk spesifikasi kemasan yang berbeda dalam inspeksi GMP?
Jawaban: (1) Uji pengisian simulasi media kultur harus dilakukan sesuai dengan produk, spesifikasi kemasan, dan bentuk kemasan yang berbeda. Misalnya, jika produk adalah injeksi bubuk, uji pengisian simulasi media biasanya akan mengisi media cair terlebih dahulu, dan kemudian mengisi bubuk aseptik dari produk simulasi (seperti bubuk ASEPTIC PEG); jika injeksi aseptik atau injeksi bubuk beku-kering, hanya perlu mengisi media cair; jika spesifikasi kemasan adalah 2ml, 5ml, 10ml, maka bahkan jika produk yang sama perlu melakukan tes pengisian simulasi menengah sendiri. Jika kemasan dalam bentuk botol botol botol atau bentuk lain (seperti jarum suntik pra-diisi, ampul), simulasi pengisian tes media kultur harus dilakukan masing-masing karena penggunaan jalur produksi yang berbeda.
Diana
(1) Dalam pekerjaan khusus, mengingat bahwa uji pengisian simulasi menengah sebenarnya adalah verifikasi sistematis dari seluruh lini produksi, termasuk peralatan produksi, operasi lingkungan dan personel, dll., Jika uji pengisian simulasi menengah dilakukan dengan kondisi terburuk, yaitu botol adalah yang terbesar, kecepatan pengisian adalah yang paling lambat, personel adalah yang paling banyak, waktunya lebih lama dari waktu produksi normal, dll., Maka uji pengisian simulasi menengah dari setiap produk, setiap spesifikasi juga dapat dilakukan tanpa perlu; jika bukan kondisi terburuk, itu harus dilakukan kondisi, itu harus dilakukan sesuai dengan produk,.
(2) Media spektrum luas umumnya digunakan untuk mempromosikan pertumbuhan gram positif, negatif, ragi dan jamur, seperti media tryptone kedelai, dan media anaerobik hanya digunakan dalam keadaan khusus.
(3) Hanya pada saat verifikasi pertama, setiap spesifikasi membutuhkan tiga tes pengisian simulasi menengah yang sukses berturut-turut, diikuti oleh dua kali berikutnya dalam setahun dan satu batch tes pengisian simulasi menengah setiap kali.
30. Apakah layak untuk mengamati efek aseptik filter dalam proses desinfeksi dan pemasangan dalam uji pengisian sedang, setelah mensterilkan media, sebelum mengisi, dan kemudian menyaring melalui membran filter?
A: tes pengisian sedang adalah penyelidikan tingkat jaminan aseptik dari semua langkah, termasuk filtrasi aseptik. Disarankan agar media disiapkan dan langsung digunakan dalam filtrasi aseptik dan proses pengisian berikutnya. Dalam praktiknya, perhatian harus diberikan untuk mencegah partikel yang tidak larut menghalangi filter.
31. Berapa banyak batch tes pengisian sedang yang divalidasi ulang dua kali setahun setiap tahun?
A: untuk validasi ulang tahunan suatu produk, praktik yang biasa adalah melakukan tes pengisian menengah dua kali setahun, setiap batch.
32. Waktu kultur steril dari Farmakope Cina edisi 2005 telah berubah menjadi 14 hari. Apakah juga perlu untuk memperpanjang tes kultur pada dua suhu setelah media disimulasikan dan diisi?
A: total waktu budaya tidak boleh kurang dari 14 hari. Ini dapat dibagi menjadi dua suhu (22,5 derajat dan 32,5 derajat) selama setidaknya 7 hari, atau satu suhu (22,5 derajat) untuk kultur langsung.
33. Harap jelaskan metode statistik mana yang digunakan dan cara menghitung tabel.
Jawaban: penjelasan rinci tentang rumus perhitungan, dapat merujuk pada Departemen Pengawasan Keamanan Obat Administrasi Makanan dan Obat-obatan Negara dan Pusat Administrasi Sertifikasi Obat yang diselenggarakan oleh "Panduan Verifikasi produksi obat (2003)"(Pers Industri Kimia) sebuah buku 258.
Ada dua metode perhitungan. Salah satunya adalah dengan menggunakan rumus perkiraan distribusi Poisson, yaitu, P (X >0) = 1- e-Np>0,95, di mana P adalah batas kepercayaan, N adalah jumlah botol atau batch simulasi, 0,1% (probabilitas polusi)
Metode lainnya adalah rumus binomial yang lebih akurat, yaitu P (X>0) = 1 - (1- X), di mana P adalah batas kepercayaan, N adalah jumlah botol atau batch, dan 0,1% (probabilitas polusi)
Pada halaman 259 buku ini, ada tabel tentang hubungan antara kuantitas kemasan simulasi, kuantitas polusi dan probabilitas polusi dalam kemasan simulasi dengan batas kepercayaan 95%.
34. Dalam film kelima puluh sembilan di halaman 72 selebaran, disebutkan bahwa perbedaan dalam prosedur pengisian menengah dalam kesamaan dan perbedaan dalam proses verifikasi suntikan bubuk, suntikan bubuk beku-kering dan suntikan volume kecil terutama apa, bagaimana, di mana dan dari mana harus berakhir?
Jawaban: untuk injeksi bubuk aseptik, bentuk isian sedang memiliki beberapa kekhasan, jika ingin menyiapkan bubuk aseptik simulasi, tambahkan media cair ke botol dengan jarum suntik setelah pengepakan; atau bagi bubuk sedang aseptik secara terpisah, Tambahkan air injeksi steril dengan jarum suntik setelah selesai. Namun, tujuannya adalah untuk menyelidiki tingkat jaminan aseptik dari seluruh proses pengemasan aseptik.
35. Bagaimana cara memverifikasi penyegelan kontainer?
A: metode fisik dan mikrobiologi sering digunakan untuk memverifikasi penyegelan wadah. Deteksi fisik memiliki banyak keunggulan, seperti sensitivitas tinggi, penggunaan yang nyaman, deteksi cepat dan biaya rendah. Selama masa berlaku produk, metode pengujian fisik dapat digunakan untuk menentukan apakah integritas kemasan memenuhi persyaratan yang ditentukan. Alasan penting untuk pengujian integritas kemasan adalah untuk memastikan bahwa produk aseptik tetap steril.
Oleh karena itu, dalam tahap penelitian dan pengembangan kemasan produk, kita harus mempertimbangkan untuk menggunakan uji invasi mikroba atau metode uji fisik yang telah terbukti dan lebih efektif daripada deteksi mikroba untuk mendeteksi integritas kemasan produk. Namun, untuk uji stabilitas produk pada periode efektif, sulit untuk melakukan tes invasi mikroba, sehingga disarankan untuk mengadopsi metode deteksi fisik. Uji invasi mikroba adalah tes yang menantang untuk integritas wadah sterilisasi akhir / sistem penyegelan. Dalam tes verifikasi, ambil botol infus atau botol cillin (botol), isi ke dalam media, dan sterilkan steker dan penutup pada jalur produksi normal. Kemudian, permukaan penyegelan wadah direndam dalam konsentrasi tinggi larutan bakteri bergerak, dan invasi mikroorganisme dikeluarkan, dikultur dan diperiksa untuk mengkonfirmasi integritas sistem penyegelan kontainer. Pada saat yang sama, tes kontrol positif diperlukan untuk mengkonfirmasi kemampuan pertumbuhan media kultur.
36. Dalam penggunaan perendaman mikroba untuk verifikasi penyegelan wadah, mengapa melepas penutup aluminium terlebih dahulu, setelah melepas penutup aluminium, apakah hanya ada steker karet, jadi selama pengujian akan ada kebocoran cairan dan mempengaruhi hasil verifikasi?
A: penghapusan penutup aluminium adalah untuk menciptakan kondisi yang lebih ketat. Dalam kuliah, injeksi bubuk beku-kering diambil sebagai contoh. Biasanya, ada vakum tinggi dalam wadah, yang tidak akan menyebabkan kebocoran. Penguji dapat menilai apakah penghapusan penutup aluminium berlaku sesuai dengan karakteristik produknya.
37. Dalam validasi sealability, seperti validasi drum aluminium, hasilnya tidak dapat diamati dengan verifikasi sedang. Apakah ada metode lain?
A: untuk wadah bahan baku aseptik, disarankan untuk mencoba metode fisik, seperti infiltrasi air garam.
38. Berapa jumlah umum pengambilan sampel per validasi kebocoran dan berapa periode validasi ulang?
Jawaban: dapat mengambil setidaknya 10 botol dari awal, tengah, akhir dari garis kelenjar untuk melanjutkan tes, verifikasi awal harus menyelidiki properti penyegelan pada waktu yang berbeda dalam masa berlaku, dan kemudian memverifikasi bahwa itu dapat dilakukan setahun sekali.
39. Ada persyaratan dalam pedoman validasi untuk verifikasi sealability produk infus besar, tetapi tidak ada persyaratan untuk produk sub-pack dan freeze-dried. Apakah tidak perlu verifikasi sealability?
A: injeksi volume besar, injeksi volume kecil, injeksi bubuk harus verifikasi penyegelan wadah.
40. Apakah tes kekencangan wadah diperlukan dalam semua formulasi injeksi, seperti ampul dan botol garam?
A: Uji penyegelan kontainer harus dilakukan dalam semua bentuk dosis injeksi seperti ampul dan botol garam. Namun, metode yang digunakan berbeda. Metode tes fisik umumnya digunakan dalam ampul, dan metode fisik dan mikrobiologis digunakan dalam botol cillin.